Como a Química do Lego pode ajudar a combater as doenças neurodegenerativas

INVESTIGAÇÃO. Resultados principais do estudo publicado na revista de maior destaque na área da Química Medicinal – Journal of Medicinal Chemistry

Investigadores da Faculdade de Ciências da Universidade do Porto (FCUP) “construíram” um antioxidante que pode resultar num candidato a fármaco para as doenças neurodegenerativas. O segredo está na “química das peças da Lego” e não é por acaso que lhe deram este nome. 

“Para combater as alterações provocadas pelo stress oxidativo ao nível da mitocôndria, um antioxidante tem de ter, na sua construção, um conjunto de “peças” perfeito para poder atravessar a membrana celular e mitocondrial e assim chegar a este componente das nossas células, essencial à vida”, explica Fernanda Borges, docente da FCUP e investigadora do Centro de Investigação em Química da Universidade do Porto (CIQUP) que lidera a equipa de investigação. “E nós encontrámos o encaixe perfeito”, remata. 

E como o fizeram? De peça em peça, tal como na construção de um jogo de Lego. “Conseguimos uma peça ideal que permite, após modulação química, a obtenção de antioxidantes inovadores direcionados para a mitocôndria, com baixa toxicidade e com efeito neuroprotetor”, descreve. 

Estes são os resultados principais de um estudo publicado na revista de maior destaque na área da Química Medicinal – Journal of Medicinal Chemistry, estando um segundo artigo já em fase de submissão.

Os transportadores de antioxidantes

No início desta construção, que se assemelha a um Lego, está a estrutura de um antioxidante natural, o ácido cafeico, presente no café, na fruta e nos vegetais. “O problema é que este tipo de antioxidantes não consegue chegar à mitocôndria, e também não possuem propriedades físico-químicas que garantam uma biodisponibilidade adequada: são muito hidrossolúveis e, portanto, facilmente excretados”, explica a investigadora. “A estratégia inicial não era alterar a estrutura do antioxidante natural presente na dieta, mas sim tentar inserir um vetor que o levasse até ao local alvo de atuação”, conta a docente.

Com a ajuda da química, juntaram uma espécie de transportador catiónico a este tipo de antioxidantes, para os levar ao local pretendido. O mais usado para garantir a entrada de um composto, de origem natural ou sintética na mitocôndria, é o catião trifenilfosfónio (TPP+). No entanto, “suspeitámos que este catião pode, não só interagir com as membranas da mitocôndria causando danos, como também levar a uma acumulação excessiva dos antioxidantes dentro do organelo, tornando-se tóxico para as células”, refere Carlos Fernandes, investigador do CIQUP e um dos autores do estudo.

Testar a toxicidade 

Partindo deste impasse, a equipa “jogou” num desafio de tirar e colocar peças com o propósito de substituir este catião. “Tínhamos de garantir que as peças introduzidas não apresentavam toxicidade”, conta Fernanda Borges. “Para isso usámos neste estudo duas linhas celulares: uma neuronal e uma hepática – porque também teríamos de avaliar se os antioxidantes provocavam danos ao nível do fígado, que é o nosso principal sensor de toxicidade.”

Depois de várias tentativas de encaixe, a peça com melhores resultados foi o catião derivado da isoquinolina. “Conseguimos obter um antioxidante que entra na mitocôndria, mas que não causa danos tóxicos”, concluem os investigadores. Para além disso, este antioxidante revelou um efeito neuroprotetor nas células.

Os próximos passos serão, a partir de um acordo bilateral com a Universidade de Montpellier, em França, ao abrigo do Programa Pessoa da Fundação para a Ciência e Tecnologia, efetuar testes em modelos in vivo com ratinhos. O objetivo é testar a performance dos melhores antioxidantes mitocondriotrópicos obtidos pelo grupo, validando desta forma os resultados in vitro conseguidos até à data.

O estudo agora publicado resulta de um trabalho de investigação com mais de 10 anos com enfoque no estudo e desenvolvimento de novos antioxidantes. Para além de Fernanda Borges e Carlos Fernandes, assinam também este artigo os investigadores da FCUP Sofia Benfeito, Fernando Cagide, Daniel Chavarria, Lisa Sequeira e Sandra Barreiro. Os cientistas da FCUP contaram também com a colaboração de docentes e investigadores da Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto, da Universidade de Santiago de Compostela e do Centro de Neurociências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra.

António Orlando

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